Hiperbilirrubinemia

Síndromes de Gilbert e Crigler-Najjar

BILIRRUBINA E HIPERBILIRRUBINEMIA

A icterícia é um sintoma de grande interesse para o médico e o paciente, pois é a manifestação visível de uma doença, seja ela do fígado ou não, quando os níveis de bilirrubina no sangue ultrapassam 2 mg/dL. Ocorre amarelamento da pele e olhos, podendo ser acompanhada por colúria (urina escurecida).



Icterícia Colúria

A bilirrubina, principal componente dos pigmentos biliares, é o produto final da destruição da porção "heme" da hemoglobina e outras hemoproteínas. Como a icterícia é causada por uma anormalidade no metabolismo da bilirrubina, compreender os passos da sua formação e excreção é fundamental na compreensão da icterícia.



Metabolismo da bilirrubina: (1) destruição do heme e formação da bilirrubina; (2) transporte da bilirrubina pelo plasma, ligada à albumina; (3) captação da bilirrubina do plasma pelo hepatócito; (4) conversão no hepatócito da bilirrubina não conjugada em conjugada; (5) transporte da bilirrubina conjugada pela membrana biliar.

O metabolismo do pigmento biliar pode ser alterado em vários passos e as combinações das alterações freqüentemente se sobrepõe. O nível plasmático de bilirrubina desconjugada ( ou bilirrubina indireta - BI ) depende diretamente da taxa de produção de bilirrubina e inversamente pela captação e conjugação pelo fígado, que a transforma em bilirrubina conjugada ( ou direta - BD )

Podemos, portanto, diferenciar as causas de hiperbilirrubinemia de acordo com o tipo de bilirrubina aumentada

Bilirrubina não-conjugada Bilirrubina conjugada

Aumento da produção de bilirrubina Hemólise Eritropatias Doença do fígado Doença hepatocelular (ex: hepatites)


Hiperesplenismo, autoimune Doença colestática (ex: CBP)


Eritropoese ineficaz (ex: talassemias) Distúrbio do metabolismo S. de Dubin-Johnson

Destruição de hematomas Síndrome de Rotor

Redução da conjugação Hiperbilirrubinemia neonatal Colestase benigna

Jejum Colestase da gravidez

Síndrome de Gilbert

Doenças extra-hepáticas Doença do trato biliar (ex: tumor)


Síndrome de Crigler-Najjar

Doença pancreática (ex: carcinoma)

O aumento da bilirrubina indireta, sem doença do sangue, provavelmente ocorre quando a transformação da BI em BD está prejudicada

SÍNDROME DE CRIGLER-NAJJAR

Algumas pessoas nascem com deficiência genética da enzima que faz esta transformação. Quando há a deficiência completa, chamamamos de Síndrome de Crigler Najjar tipo 1, uma rara doença em que o acúmulo da bilirrubina indireta é tanto que esta penetra no cérebro causando uma patologia cerebral chamada kernicterus, que costuma ser fatal. Após a infância, a bilirrubina indireta não consegue mais entrar no cérebro e o kernicterus não acontece mesmo que a BI suba muito.

Gilbert Crigler Najjar I Crigler-Najjar II

Bilirrubina total 1,0-5,0 >20 10-20

UDP-glucuronil-transferase 50% 0% 10%

Conjugado Monoglucuronide 40% 0 95%

Diglucuronide 60% 0 5%

Kernicterus Não Sim Raro

Herança Variável Autossômica recessiva Autossômica recessiva

Mutação do gene da UDP-GT Região promotora Região de codificação Região de codificação

Resposta ao fenobarbital Sim Não Sim

Na Síndrome de Crigler Najjar tipo II, a enzima está muito diminuída, mas o suficiente para transformar parte da bilirrubina. Graças a isso, o único sintoma é a icterícia, a não ser quando ocorre infecções, quando a enzima "pára" e há risco de kernicterus. Com a ajuda de alguns medicamentos e tratando as infecções, conseguimos estimular estas enzimas até o final da idade em que é possível o desenvolvimento de kernicterus.

SÍNDROME DE GILBERT

A Síndrome de Gilbert é muito freqüente e ocorre em 5 a 7% da população. É causada por uma mutação no gene UGT-1A1, localizado no locus 2q37 (sendo a mutação mais freqüente a (TA)7TAA, que está presente em até 36% dos africanos e 7% dos asiáticos). Como resultado da mutação (que tem mecanismos variados de herança), a atividade da enzima UDP-glucuronil-transferase está reduzida em graus variados (o que faz com que a síndrome se manifeste diferentemente de pessoa para pessoa), mas geralmente em torno de 25% do normal, reduzindo a transformação da bilirrubina indireta (não conjugada) em bilirrubina direta (conjugada).

Em situações onde há redução mais acentuada da atividade da enzima, como na adolescência em meninos (fatores hormonais), após exercícios físicos, durante a menstruação e episódios de infecções e no jejum prolongado, a bilirrubina indireta no sangue pode aumentar o suficiente para deixar pele e olhos amarelados (icterícia).



Icterícia

Na Síndrome de Gilbert não há qualquer alteração na estrutura do fígado (avaliado pela biópsia) ou nos exames de função hepática ou de lesão hepatobiliar além da elevação de bilirrubina. É uma condição benigna, que não está relacionada a sintomas além da icterícia ocasional e prolongamento da icterícia neonatal (em recém nascidos).

Sintomas como fadiga, sonolência, náusea e desconforto abdominais não são causados pela Síndrome de Gilbert. O que acontece é que nas infecções, mesmo leves, pelo vírus da gripe, onde ocorrem estes sintomas, a enzima reduz sua função e provoca icterícia. Além disso, a síndrome pode ser descoberta em portadores de outras doenças, incluindo depressão e ansiedade (que também pode desencadear episódios de icterícia nos portadores da síndrome), que fazem exames e descobrem a elevação da bilirrubina indireta e erroneamente atribuem a isso a causa dos seus sintomas.

O único inconveniente mais sério da síndrome é que algumas drogas que necessitam da UDP-glucuronil-transferase para a sua metabolização podem ter o seu efeito prolongado, mas isso não significa lesão ao fígado. Isso é mais importante em relação a alguns quimioterápicos (medicações para câncer). O uso de álcool ou do roacutan (isotretinoína) não está contra-indicado em portadores.

Como a realização de pesquisa genética para o diagnóstico da Síndrome de Gilbert é um método muito caro e pouco eficaz (a mutação estudada pode não ser a que o portador tenha), o diagnóstico é primariamente de exclusão, ou seja, são realizados exames para descartar a possibilidade de doença do fígado e de hemólise, que serão todos normais com exceção da bilirrubina indireta, que estará aumentada (até 5,0 mg/dL).

Após a exclusão de outras doenças que elvam ao aumento da bilirrubina indireta, pode ser realizada dosagem de bilirrubinas em condições normais e após uma dieta hipocalórica de 24 horas, causando um aumento na bilirrubina indireta de 2 a 3 vezes. O mesmo aumento pode ser desencadeado pela administração endovenosa de ácido nicotínico. O fenobarbital, um medicamento utilizado para o tratamento de convulsões, estimula a atividade da enzima UDP-glucuronil-transferase e leva a redução na bilirrubina indireta, servindo como método diagnóstico.

A Síndrome de Gilbert não é contagiosa, não leva a doença do fígado nem a complicações a longo prazo. O único inconveniente é a icterícia em uma minoria dos portadores, que pode ser manuseada evitando-se os fatores desencadeantes (descritos acima), ou pelo uso de fenobarbital sob acompanhamento médico se a icterícia for freqüente ou intensa o suficiente para causar desconforto estético. Não impede o uso do álcool, que terá o mesmo efeito em portadores e não portadores (e deve ser utilizado com moderação por todos), nem a doação de sangue.


FALS
Cicera Rayanna de S Santos